作者：John F.Carpenter，michael.J.Pikal，Byeong S.chang，and Theodore W.Randolph

       为什么要用冻干法制备稳定的蛋白质药物产品？
       在开发蛋白质治疗药物的早期，设计一种在运输和长期储存期间稳定的制剂是至关重要的。显然，在制造过程中，水溶液配方是最容易和最经济的处理方式，并且对最终用户来说是最方便的。然而，许多蛋白质在液体制剂中易受化学（例如脱酰胺或氧化）和/或物理降解（例如聚集和沉淀）的影响。在受控的储存条件下（即恒温和最小的搅动），可以设计水性配方来充分减缓蛋白质降解。然而，在运输过程中，当并不总是有精确控制条件时，产品可能会受到许多压力，使蛋白质变性。其中包括搅拌、高温和低温以及冷冻。此外，尽管配方和运输系统的设计可以避免这些应力造成的损坏，但在长期储存期间仍可能无法充分抑制损坏。例如，在某些情况下，使化学降解最小化的条件会导致物理损伤，反之亦然。
       所有这些困难理论上可以用适当冻干配方予以避免。在干燥的固体中，可避免或充分减缓降解反应，使得蛋白质产物在环境温度下保持稳定数月或数年（3-6）。此外，短期运输过程中温度控制的偏差通常不会损害冻干蛋白质。即使在两个或两个以上降解途径需要不同条件以实现最大热力学稳定的情况下，干燥产物中降低的反应速率也可以实现长期稳定。因此，一般来说，当预成型研究表明在水-液配方中不能实现足够的蛋白质稳定性时，冻干提供了最有吸引力的选择。
       然而，相对于简单地用液体制剂填充小瓶，冻干需要复杂的处理并且耗时且昂贵。最值得关注的是，在没有合适的稳定赋形剂的情况下，大多数蛋白质制剂在冻干过程中遇到的冷冻和脱水应力至少部分变性。通常是一部分蛋白质在加工后或储存后立即发生不可逆聚集。因为大多数蛋白质药物是通过肠外途径输送的，百分之几的聚集蛋白是不可接受的。最后，仅仅设计一种使蛋白质在冻干过程中存活的配方并不能保证在干燥固体中长期储存期间的稳定性。一个配方不好的冻干产品，其中的蛋白质有足够的反应性，需要存储在零度以下的温度，这样很难视为成功的产品。
       这个系列文章的目的是为设计在冷冻和干燥过程中保护蛋白质、在运输和环境温度下长期储存期间保持稳定的配方提供一些实用指南。此外，将要简要讨论的，配方设计必须考虑到加工条件的物理限制，以获得具有低残留水分的适当最终产品。我们的目标是为研究人员提供一个起点，对他们来说，设计稳定的冻干蛋白质制剂仍然是一个新的重大挑战。